MI 2: Zavrimo COVID-19 – Iskanje selektivnih modulatorjev PPARγ

OPIS MISIJE:

PPARγ je jedrni receptor, ki igra osrednjo vlogo pri promociji rasti in diferenciacije adipocitov ter regulaciji nivoja glukoze in trigliceridov v krvi. PPARγ obstaja v dveh izoformah, PPARγ1 in PPARγ2, od katerih je PPARγ1 vseprisotna, PPARγ2 pa se izraža večinoma v maščobnem tkivu. Pri normalnih fizioloških pogojih je PPARγ tarča številnih post-translacijskih modifikacij, ki uravnavajo transkripcijsko aktivnost tega receptorja. Postranslacijska modifikacija PPARγ s strani od ciklina odvisne kinaze 5 (CDK5) vodi v supresijo specifičnih genov, ki povečujejo inzulinsko občutljivost. Pri posameznikih, obremenjenih z debelostjo pride do vdora proinflamatornih citokinov, kot so TNF-α, IL-6, in IL-1β, v maščobno tkivo. Tovrstni citokini pospešijo cepitev proteina p35, vezavnega partnerja CDK5, v stabilnejšo in biološko aktivnejšo podenoto p25, katera poveča aktivnost CDK5, kar vodi do prekomernega obsega fosforilacije PPARγ na mestu Ser245 (Ser273 v PPARγ2). Končna posledica opisanega poteka dogodkov je inzulinska rezistenca posameznika – stanje, ki precej poveča verjetnost pojava sladkorne bolezni tipa 2 in srčno-žilnih bolezni. Inhibicija fosforilacije PPARγ s strani CDK5, z vezavo liganda v aktivno mesto PPARγ povrne bazalni nivo transkripcije in ponovno poveča inzulinski občutljivost [1,2].

V prejšnjih desetletjih je bilo za zdravljenje bolezni, povezanih z debelostjo, razvitih in odobrenih že več skupin zdravilnih učinkovinod katerih je verjetno najpomembnejša skupina tiazolodindionov (TZD), polnih agonistov PPARγ. Zaradi številnih stranskih učinkov zdravil is skupine TZD, kot so povečanje telesne teže, prekomerno zadrževanje vode v telesu, izguba kostne mase in slabokrvnost, je bila pozornost pri razvoju tovrstnih zdravilnih učinkovin preusmerjena k skupini selektivnih modulatorjev PPARγ (angl. selective PPARγ modulators, SPPARMs), ki izražajo manjši obseg škodljivih stranskih učiknov, a kljub temu še vedno ohranjajo močne antidiabetične lastnosti [1,2,3].

References:

[1] Choi JH, Banks AS, Estall JL, et al. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature. 2010;466(7305):451‐456. doi:10.1038/nature09291

[2] Zieleniak, A., Wójcik, M. & Woźniak, L.A. Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor γ. Arch. Immunol. Ther. Exp. 56, 331 (2008). https://doi.org/10.1007/s00005-008-0037-y

[3] Zhang F, Lavan BE, Gregoire FM. Selective Modulators of PPAR-gamma Activity: Molecular Aspects Related to Obesity and Side-Effects. PPAR Res. 2007;2007:32696. doi:10.1155/2007/3269